class: center, middle, inverse, title-slide .title[ # Posterior Pituitary Gland ] .author[ ### 盧子文醫師 <br>.lk[(<a href="tel:46-05211">GSM: 46-05211</a>)] ] .institute[ ### 高醫附設中和紀念醫院<br>.lk[<a href="mailto:highker@gap.kmu.edu.tw" class="email">highker@gap.kmu.edu.tw</a>] ] .date[ ### 2024/05/14 (updated: 2025-05-14) ] --- ## 學習目標 .e2[ - Anatomy - Posterior pituitary hormones - Arginine vasopressin(AVP) - Oxitocin - Diabetes insipidus(DI) - Syndrome of Inappropriate Antidiuresis (SIAD) ] --- class: center, middle # Posterior pituity gland (Neurohypophysis) --- ### 解剖學與荷爾蒙簡介 (Anatomy and Hormones Introduction) .e4[ - **結構**：腦下垂體後葉（神經垂體 Neurohypophysis）並非真正的內分泌腺體，而是由大量神經元的軸突組成。這些神經元的細胞本體位於下視丘的**視上核 (Supraoptic Nuclei, SON)** 和**旁室核 (Paraventricular Nuclei, PVN)** 。軸突穿過腦下垂體柄，終止於後葉的微血管叢，這些微血管最終匯入上腔靜脈。 - **荷爾蒙**：這些下視丘神經元產生兩種主要的肽類荷爾蒙： * **精胺酸血管加壓素 (Arginine Vasopressin, AVP)**：也稱為**抗利尿激素 (Antidiuretic Hormone, ADH)**。 * **催產素 (Oxytocin)**。 - **基本功能**： * AVP 主要作用於腎小管，藉由濃縮尿液來減少水分流失。AVP 分泌或作用不足會導致大量稀釋尿液的排出（尿崩症 Diabetes Insipidus, DI）；過多或不適當的 AVP 分泌會損害水的排泄，若飲水未相應減少則易導致低血鈉。 * Oxytocin 主要刺激產後哺乳期的乳汁排乳反射 (milk letdown)，也可能在分娩過程中刺激子宮平滑肌收縮。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#pit01.png) background-position: 95% 50% background-size: 50% .pull-left[ .e4[ - Blood Supply - 腦下垂體後葉的血液供應獨立於前葉的門脈系統，它直接由.red[下垂體下動脈 (inferior hypophyseal arteries) ]供血 - 下垂體下動脈是後交通動脈 (posterior communicating arteries) 和內頸動脈 (internal carotid arteries) 的分支 - 靜脈血液回流至海綿竇 (cavernous sinus)，最終匯入內頸靜脈 (internal jugular vein) ]] --- ### 荷爾蒙合成神經元：SON 與 PVN (Hormone-Synthesizing Neurons: SON vs. PVN) .e3[ - AVP 和 Oxytocin 主要由不同的大細胞神經元合成 (hormone-specific)，但約有 3% 的神經元可同時表現兩種激素 - 視上核 (SON)： 結構相對簡單，80-90% 的神經元合成 AVP，其軸突幾乎全部投射至腦下垂體後葉 - 旁室核 (PVN)： 結構複雜，人類有五個亞核 - 包含合成 AVP 和 Oxytocin 的大細胞神經元 (投射至腦下垂體後葉) - 還包含小細胞神經元 (parvocellular neurons) ，合成其他肽類，如：CRH、TRH、Somatostatin等 - 視交叉上核 (Suprachiasmatic Nucleus, SCN)：也合成 AVP，主要功能是控制晝夜節律 (circadian rhythms) 和季節性節律 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#avp01.png) background-position: 50% 90% background-size: 50% ### Structures of AVP, Oxytocin, DDAVP --- background-image: url(data:image/png;base64,#avp001.png) background-position: 50% 95% background-size: 40% ### 激素結構與前驅物合成 (Hormone Structure & Precursor Synthesis) .e4[ - **基本結構**： AVP 和催產素 (Oxytocin) 均為九胜肽 (nonapeptides)，具有一個由 6 個胺基酸組成的環（內含 Cys-Cys 雙硫鍵）及一個 3 胺基酸的尾部 - **合成**： * AVP 由位於染色體 20 號上的單一基因編碼。 * 初始轉譯產物是一個較大的前驅多肽，包含 AVP、neurophysin 和copeptin。 - 處理過程： 前驅物在下視丘神經元胞體合成後，被包裝入神經分泌顆粒 (neurosecretory granules)。在沿軸突運輸至後葉的過程中，顆粒內的酶會將前驅物切割 (cleaved) 成最終產物 ] --- ### AVP 分泌與口渴的生理學 (Physiology of Secretion of AVP and Thirst) .e4[ - AVP 的生理調控涉及兩大主要系統：**滲透壓 (osmotic)** 和**壓力/容量 (pressure/volume)** 系統 。這兩個系統由不同的神經輸入控制，且觸發 AVP 分泌的閾值不同 - 這兩系統功能差異顯著，歷史上曾讓人誤以為存在兩種激素（抗利尿激素 vs. 血管加壓素） - AVP 透過活化細胞表面不同的 G 蛋白偶聯受體 (GPCRs) 來產生效應： - `\(V_{1a}\)` receptors: 主要分布於血管平滑肌，活化後引起血管收縮 - `\(V_2\)` receptors: 主要位於腎臟集尿管主細胞 (principal cells) 的基底外側膜 ，活化後透過信號傳導級聯反應（cAMP-PKA）插入 AQP2 水通道至頂端膜，產生抗利尿作用； - `\(V_{1b}(或V_{3})\)` receptors: 主要在腦下垂體前葉的促腎上腺皮質激素細胞 (corticotrophs)，引起 AVP 刺激 ACTH 分泌的「非典型」作用；也少量分布於腦部其他區域及周邊組織 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#avp03.png) background-position: 95% 70% background-size: 50% ### AVP 分泌與口渴的生理學 (Physiology of Secretion of AVP and Thirst) .pull-left[ .e4[ - 非典型作用： `\(V_2\)` 結合AVP，促進生成第八凝血因子 (Factor VIII) 和血管性血友病因子 (von Willebrand factor, vWF) - 體液調控主要分工： AVP 系統主要負責**調控水份恆定和滲透壓**；而**腎素-血管張力素-醛固酮系統 (RAAS)** 主要負責調控**血壓和血量（透過鈉離子調節）** - 腦下垂體後葉的疾病主要表現為**滲透壓調節**異常導致的水份排泄或滯留問題 。 ]] --- ### 滲透壓調控 (Osmotic Regulation) .e4[ * **主要調控因素**：血漿的「有效」滲透壓，主要由血漿鈉離子及其伴隨陰離子的濃度決定。 * **感應器**：位於下視丘前內側的特殊細胞，稱為**滲透壓感受器 (Osmoreceptors)**。這些細胞對血漿鈉濃度極微小的變化非常敏感，但通常對尿素、葡萄糖等其他溶質不敏感。 * **閾值調控系統**：此系統包含刺激和抑制成分，共同形成一個**閾值 (Threshold)** 或**設定點 (Set point)**。 * 低於閾值時（平均約為血漿滲透壓 275 mOsm/L，血鈉 135 meq/L），血漿 AVP 被抑制至最低濃度，允許最大程度的水利尿。 * 高於閾值時，血漿 AVP 濃度隨血漿滲透壓升高而急劇增加，迅速達到足以產生最大抗利尿作用的濃度。僅需升高 2-4% 的滲透壓即可達到最大抗利尿效應。 * **個體差異**：閾值和敏感度存在個體差異，受遺傳影響。 * **生理性變化**：設定點在女性黃體期(~1%)和懷孕期間(2~4%)會輕微下調。 ] --- ### 非滲透壓調控 (Non-Osmotic Regulation) .e4[ * **血流動力學因素 (Hemodynamic Factors)**： * 血壓下降或血容量減少 (\>10-20%) 會降低 AVP 釋放的閾值。 * 此調節經由心臟和大動脈壁上的壓力感受器發出神經傳入信號，經迷走神經和舌咽神經傳至腦幹，再投射至下視丘。 * **其他刺激因素**： * **噁心 (Nausea)**：是非常強烈的刺激因子，即使是短暫噁心、未伴隨嘔吐，也可立即引起 AVP 濃度升高 50-100 倍。此作用經由延髓的嘔吐中樞介導。 * **急性低血糖**。 * **糖皮質素缺乏**。 * **抽菸**。 * 可能的高血管張力素血症 (Hyperangiotensinemia)。 * **注意**：疼痛或其他壓力刺激通常**不會**直接影響 AVP，除非它們引發了迷走神經反應（伴隨噁心和低血壓）。 ] --- ### AVP 的作用機制 (Action) .e4[ - 主要作用：減少水分排泄，濃縮尿液。 - **主要作用部位**：腎臟的**遠曲小管 (Distal Tubule)** 和**集尿管 (Collecting Duct)** 的主細胞 (Principal Cells) - 機制：AVP 這些細胞基底外側膜 (Basolateral Membrane) 上的V2 受體 (AVPR2) → 活化 cAMP → 促使含水通道蛋白-2 (aquaporin-2, AQP2) 的囊泡移動並**嵌入 (Insertion)** 到細胞的**頂端膜 (Apical/Luminal Membrane)** - 生理效應： - 大量 AQP2 水通道嵌入頂端膜，顯著增加了集尿管上皮細胞對水的通透性 - 由於腎髓質間質具有高滲透壓，水份便會依循滲透壓梯度，從管腔內（尿液）透過 AQP2 通道進入細胞，再透過基底外側膜上持續表現的 AQP3 和 AQP4 通道進入間質和血液循環。 - 結果：大量水份被重吸收回體內，尿液被濃縮，尿量減少，從而達到保存體內水份的目的（抗利尿作用） ] --- .e4[ - 效果影響因素： - 抗利尿效果與血漿 AVP 濃度、溶質排泄率、腎髓質高滲程度成正比 - 最大抗利尿作用發生於 AVP 約 1-3 pg/mL，尿滲透壓可達 1200 mosmol/L，尿量可低至 0.35 mL/min - 但最大濃縮能力受髓質滲透壓影響，後者又與 AVP 刺激的尿素再吸收相關，因此基礎 AVP 濃度低可能暫時減弱濃縮能力 - 其他作用（高濃度）： - 透過 V1a 受體引起皮膚、胃腸道血管平滑肌收縮； - 透過肝臟 V1a 受體誘導糖原分解； - 透過 V1b (或 V3) 受體增強 CRH 對 ACTH 的釋放。可能影響壓力感受器敏感性和交感/副交感輸出。 - 代謝： - 分布於細胞外液空間，半衰期 10-30 分鐘。 - 主要在肝、腎降解。 - 懷孕期間因胎盤產生 N 端肽酶，清除率增加 3-4 倍 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#avp02.png) background-position: 50% 50% background-size: 90% --- ###口渴調控 (Thirst Regulation) .e3[ - 生理必要性： 僅靠 AVP 抗利尿無法完全維持水平衡，因存在不可感水分流失（呼吸、出汗）和最低尿液排出量。必須透過飲水來補充流失 。 - 刺激因素： 口渴感可由**血漿滲透壓升高** 或 **血管內容積/壓力下降** 刺激，與刺激 AVP 的因素相似 。 - **滲透壓調控**： * **感應器**：主要由位於前內側下視丘的**滲透壓感受器**調節，對血鈉濃度變化敏感。 * **閾值**：觸發口渴的滲透壓閾值比 AVP 滲透壓感受器高約 3% * **意義**：這種閾值差異確保身體會先啟動 AVP 機制來最大程度地保留水分，只有當滲透壓進一步升高時，才會強烈地激發口渴感去尋找水源補充水分。 - **與 AVP 的協同作用**：AVP（減少水份流失）和口渴（增加水份攝入）共同維持體內水平衡。 ] --- ###口渴調控 (Thirst Regulation) .e3[ - **非滲透壓刺激**： * **血容量/血壓下降**：嚴重的低血容量或低血壓也是強烈的口渴刺激因素。 * **血管張力素 II (Angiotensin II)**：可刺激口渴中樞。 * **口乾 (Dry Mouth)**：也可觸發飲水行為。 - 非調節性飲水行為： 人類大部分飲水行為並非由純粹的生理口渴驅動，而是受到習慣、社交、食物搭配、口感喜好、飲料的次級效應（如咖啡因）等因素影響 - 預期性口渴 (Anticipatory Thirst)： 口渴也可作為一種預先適應的反應，在實際生理挑戰（如體溫升高、進食前、晝夜節律信號）發生之前就產生 - 生理重要性：儘管存在非生理性飲水，但口渴感在維持水份恆定中仍扮演基礎且關鍵的角色。**無渴症 (adipsia)** 患者會出現嚴重的水份平衡紊亂 。 ] --- ### 催產素 (Oxytocin) .e3[ - 結構：九胜肽，與 AVP 結構相似 (圖 381-1)，僅在第 3 和 8 位不同。 - 在泌乳中的作用：引發泌乳反射 (Milk Letdown / Milk Ejection) - 與 Prolactin 的區別： Prolactin 主要負責刺激乳汁合成；Oxytocin 負責乳汁排出。 - 在分娩中的作用：刺激子宮肌層收縮 - 藥理學應用： - 引產/加強產程 (Labor Induction/Augmentation) - 產後止血 (PPH Prevention/Treatment) ] --- class: center, middle # Diabetes Insipidus --- ### 尿崩症 (Diabetes Insipidus, DI) .e3[ - 核心定義 ： DI 是一種臨床症候群，特徵為排出大量 (diabetes)、低張/稀釋 (hypotonic/dilute)、無味 (insipid) 的尿液。 - 大量: 通常 > 3 公升/24小時，或 > 40-50 毫升/公斤/24小時 - 稀釋尿液: 尿滲透壓 < 300 mOsm/kg - 對比 ： 與之相對的是糖尿病 (Diabetes Mellitus)，其尿液因含糖而呈高張且帶甜味 (mellitus = honey)。 - 主要症狀 ： 無法濃縮尿液導致的多尿 (polyuria)，以及為代償水分流失而引發的劇渴 (polydipsia)。 ] --- .e3[ - 臨床表現：排泄異常大量的稀釋尿液（24小時尿量 > 40-50 mL/kg，滲透壓 < 280-300 mosm/L）。症狀包括尿頻、遺尿、夜尿。導致血漿滲透壓/鈉輕度升高，刺激口渴和增加飲水（煩渴）。除非口渴機制或飲水能力受損，否則通常不出現脫水。 - 病因分類 ： - **中樞性/垂體性 DI (Central/Pituitary DI)** - **原發性煩渴 (Primary Polydipsia)** - **妊娠性 DI (Gestational DI)** - **腎原性 DI (Nephrogenic DI)** ] .e4[ - 命名爭議與安全 ： 由於名稱與糖尿病 (DM) 相似，常造成混淆，甚至有患者因被誤解而未及時獲得 Desmopressin 治療導致嚴重後果。因此，有國際工作組建議更名： - 中樞性尿崩症 (Central DI, CDI) -> 血管加壓素缺乏症 (Arginine Vasopressin Deficiency, AVP-D) - 腎原性尿崩症 (Nephrogenic DI, NDI) -> 血管加壓素阻抗症 (Arginine Vasopressin Resistance, AVP-R) ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#di01.png) background-position: 50% 50% background-size: contain --- ### 病生理機轉 .e3[ - 中樞性/腎性 DI：尿液無法正常濃縮 → 水排泄增加 → 血漿滲透壓/鈉輕度升高 → 刺激口渴 → 飲水增加代償。疾病嚴重程度不一，可為完全性或部分性。即使是部分性缺陷，最大尿滲透壓通常也低於正常（因基礎 AVP 刺激不足）。 - CDI： AVP 分泌不足 - NDI： 腎臟對 AVP 的抗利尿作用不敏感（阻抗）。 - 原發性煩渴(PP)：飲水過量 → 血漿滲透壓/鈉降低 → AVP 分泌受抑制 → 尿液稀釋 → 水排泄增加代償。血漿滲透壓/鈉常維持在正常低值。禁水試驗時 AVP 反應正常，但尿液濃縮能力因先前缺乏 AVP 刺激而暫時減弱。 - 妊娠性 DI (Gestational DI)：懷孕期間（尤其第二、三孕期）胎盤產生血管加壓素酶 (vasopressinase)，加速 AVP 降解所致。產後數週緩解 。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#di08.png) background-position: 50% 50% background-size: 70% ####Pathophysiology of DI .footnote[ [Diabetes insipidus. Nat Rev Dis Primers 5, 54 (2019).](<https://doi.org/10.1038/s41572-019-0103-2>)] --- ### Primary Polydipsia .e3[ - 定義 ： 指因原發性飲水衝動過強或習慣性過量飲水導致的多尿，其 AVP 分泌與腎臟反應功能本身是正常的。   - 相關因素 ：   - 器質性腦病變： 影響口渴中樞，如下視丘結節病、顱咽管瘤。 - 藥物副作用： 引起口乾的藥物 (如抗膽鹼藥物)。 - 其他疾病： 引起腎素/血管張力素升高的情況（因 Ang II 可刺激口渴）。 - 精神疾病相關： 最常見，但常無明確病理原因，如思覺失調等，部分患者有強迫性飲水行為。 - 習慣性/心因性： 出於健康認知（認為多喝水好）或心理因素而過量飲水。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#pp01.png) background-position: 50% 50% background-size: 50% --- ### Central Diabetes Insipidus(CDI) .e4[ - 核心機制：下視丘合成 AVP 的神經元或其軸突（下視丘-垂體束）受損，或後葉儲存/釋放功能障礙，導致 AVP 缺乏。 - 神經外科相關：經蝶竇手術或開顱手術，尤其處理大型腫瘤(如顱咽管瘤)，術後 CDI 發生率高(50-60%)，但多為暫時性。開顱手術後永久性 DI 風險更高。 - 腦下垂體腺瘤：本身極少引起 CDI。 - 三相反應 (Triphasic Response) ： 垂體柄完全切斷後典型表現： - Phase 1 (DI): 術後 24h 內，軸突無法傳遞訊號釋放 AVP。 - Phase 2 (Antidiuresis/SIAD): 約 5-7 天後，受損軸突末梢壞死，不受控地洩漏 (unregulated release) 儲存的 AVP，易致低血鈉。 - Phase 3 (Permanent DI): 殘餘 AVP 耗盡，神經元死亡/膠質化，永久喪失功能。 - 孤立性第二相 (Isolated Second Phase) ： 若僅部分軸突受損，可能無明顯 DI 期，但在術後 7-10 天因 AVP 洩漏出現**暫時性低血鈉**，隨後恢復正常。發生率約 10-25%。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#di003.png) background-position: 50% 50% background-size: 70% --- background-image: url(data:image/png;base64,#di004.png) background-position: 50% 95% background-size: 50% .e4[ - 腫瘤： - 顱咽管瘤 (Craniopharyngioma)： 非常容易引起 CDI，尤其術後。 - 生殖細胞瘤 (Germinoma)、松果體瘤 (Pinealoma)。 - 轉移癌 (Metastases)： 常見來源為乳癌、肺癌。易轉移至後葉（因直接動脈血供）。 - 淋巴瘤 (Lymphoma)、白血病 (Leukemia) - 垂體膿瘍 (Pituitary abscess)： 罕見。 - 肉芽腫/發炎性/自體免疫性疾病 ： 常有多系統表現。MRI 常見垂體柄增厚、後葉亮點消失 ] --- .e4[ - 血管/創傷性原因： - 蜘蛛網膜下腔出血 (Subarachnoid hemorrhage, SAH)： 約 15% 患者會發生急性 CDI，若存活通常會恢復 。但前交通動脈瘤夾閉術可能損傷穿通動脈，導致永久性無渴性尿崩症 (Adipsic DI, ADI) 。 - 創傷性腦損傷 (Traumatic brain injury, TBI)： 中重度 TBI 後 CDI 發生率約 15-20% 。常伴隨意識障礙，易發生高血鈉。持續性 CDI 是 TBI 不良預後指標 。也可能出現三相反應 。第二相的低血鈉在 TBI 患者中尤其危險（加重腦水腫）。需注意 TBI 也可能引起前葉功能不足（尤其是 ACTH 缺乏），可能掩蓋或影響 DI 的表現 。   - 無渴性尿崩症 (Adipsic Diabetes Insipidus, ADI)： - 定義： CDI 合併口渴感缺乏或顯著減弱。 - 原因： 病變同時損及下視丘後葉/垂體柄（影響 AVP 釋放）和前下視丘（影響滲透壓感受器/口渴中樞）。常見於廣泛的顱咽管瘤手術、前交通動脈瘤夾閉術後 。 - 特點： 非常危險，因患者不會主動飲水補充流失的水分，極易發生嚴重高血鈉脫水 。若只有滲透壓感受器受損，低血量刺激的 AVP 釋放可能仍然存在 。常伴隨其他下視丘症狀（如食慾過盛、睡眠呼吸中止、體溫調節異常），死亡率高 。   ] --- ### 遺傳性 CDI .e4[ - 家族性神經垂體性尿崩症 (Familial Neurohypophyseal DI)： - 通常為體染色體顯性遺傳 。 - AVP–neurophysin II (or AVP-NPII) gene - 病因多為 AVP 前驅物基因（尤其影響神經垂體素或信號肽部分）的突變 。 突變導致前驅物摺疊錯誤，在內質網積聚，對神經元產生細胞毒性，導致神經元隨時間逐漸死亡 。 - 臨床表現在兒童期或青年期發病，嬰兒期可能無症狀。 MRI 可見後葉亮點隨時間消失。基因檢測有助於早期診斷。 - 極少數是體染色體隱性遺傳（AVP 激素本身突變）。 - Wolfram 氏症候群 (DIDMOAD)：WFS1 gene - 體染色體隱性遺傳，基因缺陷影響內質網蛋白 Wolframin - 表現為 DI、糖尿病 (DM)、視神經萎縮 (Optic Atrophy)、神經性耳聾 ( neuraldeafness)。 - DI 通常較晚出現，與下視丘大細胞神經元減少有關 。 ] .e4[腦死 (Brain Death)： 50-90% 的腦死患者會出現 DI，可能與顱內壓升高有關。] --- background-image: url(data:image/png;base64,#cdi02.png) background-position: 70% 50% background-size: 30% <div id="htmlwidget-02697a559520a8ce50e3" style="width:30%;height:100%;" class="pixfigure html-widget"></div> <script type="application/json" data-for="htmlwidget-02697a559520a8ce50e3">{"x":{"path":["assets/92fd47778d1e7d1821e8551cccab9ca7.png"],"caption":[],"link":[true],"h":"auto","w":"100%","fit":"cover","position":"center"},"evals":[],"jsHooks":[]}</script> --- ### Gestational DI .e3[ - 機制：由**胎盤**產生的血管加壓素酶 (vasopressinase / oxytocinase) 加速母體 AVP 的降解，兩種主要類型： - 1、酶活性異常升高 - 又稱為 AVP-resistant DI of pregnancy - 血管加壓素酶活性異常過高，超過了正常 AVP 的分泌能力。 - 常見於子癇前症 (preeclampsia)、急性脂肪肝、凝血功能異常等情況，可能與肝臟對此酶的代謝清除能力下降有關 。   - 症狀通常在**孕中晚期（第二孕期末或第三孕期初）**出現，多胎妊娠更常見 。   - 通常**不會**在後續懷孕中復發 。 ] --- ### Gestational DI .e3[ - 2、潛在 AVP 功能不足暴露 - 患者本身存在邊緣性的 AVP 功能不足（如輕微 NDI 或部分性 CDI），但在非懷孕狀態下無症狀 。   - 懷孕期間，即使血管加壓素酶活性正常增加，其加速的 AVP 清除率也足以使潛在的不足暴露出來，導致 DI 。   - 症狀通常在**懷孕早期**出現 。 - 治療： Desmopressin (DDAVP) 有效，因為它不被血管加壓素酶降解 - 分娩與哺乳： 通常不受影響 ] --- ### Nephrogenic diabetes insipidus(NDI) .e3[ - 定義： 腎臟（主要是集尿管）對 AVP 的抗利尿作用產生阻抗，即使血漿 AVP 濃度正常或升高，腎臟也無法有效濃縮尿液。 - 臨床表現： 通常在**嬰兒期**即出現症狀，如嘔吐、生長遲緩、多尿 。 - 遺傳性 NDI (Genetic NDI)： - ** `\(V_{2}\)` 受體基因 (AVPR2)** 突變： - 最常見（佔 90% 以上），為 X-link 隱性遺傳，主要影響男性，已發現超過 200 種突變 - 突變機制包括：影響 AVP 結合 (Type 1)、受體運輸/摺疊缺陷 (Type 2，最常見)、受體不穩定易降解 (Type 3) 。   - 女性帶原者通常無症狀，但部分可能有輕微尿液濃縮缺陷。極少數女性因 X 染色體去活化偏倚而表現嚴重症狀 。   ] --- ### Nephrogenic diabetes insipidus(NDI) .e3[ - **水通道蛋白2基因 (AQP2)** 突變： - 約佔 10%，可為體染色體隱性或顯性遺傳 。   - 隱性形式：常見於女性患者或近親通婚家族 。患者可能為兩個不同突變的複合雜合子，或同一突變的純合子 。   - 顯性形式：突變的 AQP2 蛋白會干擾正常 AQP2 蛋白的細胞內運輸和功能 。   ] --- ### Acquired NDI .e3[ - 鋰鹽 (Lithium) 治療： 最常見的成人後天 NDI 原因 - 機制：顯著降低腎臟 AQP2 濃度（可達 95%），並抑制其運輸至細胞膜；也減少尿素轉運蛋白，影響髓質滲透梯度 。   - 影響可能是緩慢恢復甚至永久性的 。 - 其他藥物：Demeclocycline（有時用於治療 SIAD）、某些抗病毒藥物、化療藥物等 。   - 其他原因： - - 機制：降低腎臟 AQP2 濃度 - 電解質異常： 低血鉀 (Hypokalemia)、高血鈣 (Hypercalcemia) 。   - 尿路阻塞解除後 。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#ndi02.png) background-position: 80% 50% background-size: 40% <div id="htmlwidget-267a9ca0a039e1e5a560" style="width:50%;height:100%;" class="pixfigure html-widget"></div> <script type="application/json" data-for="htmlwidget-267a9ca0a039e1e5a560">{"x":{"path":["assets/54df634bb8845e67f89569917d3e1b05.png"],"caption":[],"link":[true],"h":"auto","w":"100%","fit":"cover","position":"center"},"evals":[],"jsHooks":[]}</script> --- ### 初始診斷步驟 .e3[ - 確認多尿 (Confirm Polyuria)： - 標準：24 小時尿量需 > 40-50 mL/kg 體重。 - 若尿量正常 (< 50 mL/kg/24h)，則患者主訴的「多尿」實為頻尿 (urinary frequency)，應進行泌尿生殖系統 (GU) 評估，排除膀胱、感染、攝護腺等問題。 - 約有 15% 因此主訴就診者並非真性多尿。 - 排除其他常見病因 (Exclude Other Causes)： - 透過基本生化檢查排除：糖尿病 (Diabetes Mellitus) (測血糖)、高血鈣 (Hypercalcemia)、低血鉀 (Hypokalemia)、慢性腎衰竭 (Chronic renal failure)。 ] --- .e3[ - 尿液滲透壓： - 在多尿狀態下，尿滲透壓通常是低的 (< 800 mOsm/kg)。 - 若隨機尿滲透壓 > 800 mOsm/kg，則幾乎可確定是原發性飲水過多 - 血漿鈉離子與滲透壓： - DI 患者血鈉通常正常，但可能偏向正常範圍上限 - PP 患者血鈉可能偏向正常範圍下限，甚至低於正常 - 高血鈉 (>147 mmol/L) 強烈暗示 DI (CDI 或 NDI) - 低血鈉 (< 135 mmol/L)：強烈指向 PP (水過多) - 正常血鈉 (136-146 mmol/L)：最常見情況，需進一步鑑別診斷。基礎值偏高者傾向 DI，偏低者傾向 PP。 - 僅靠基礎檢查通常無法確診，必須進行進一步的試驗。 - Water Deprivation Test - Copeptin-Based Testing ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#di02.png) background-position: 50% 90% background-size: 65% ### Simplified approach to the Differential Diagnosis of Polyuric States --- background-image: url(data:image/png;base64,#di005.png) background-position: 50% 50% background-size: 80% --- ### Water deprivation test .e3[ - 目的：透過生理性脫水刺激內源性 AVP 分泌，評估 AVP 分泌軸的完整性及腎臟對內源性 AVP 的反應；再透過給予外源性 DDAVP，評估腎臟對 AVP 的最大反應能力。 - 步驟： - 脫水階段： 禁止飲水，監測體重、尿量、尿滲透壓(UOsm)、血鈉和血漿滲透壓(pOsm)，持續至：① pOsm > 295-300 mOsm/kg (提供足夠刺激)；② 體重下降 3-5%；③ UOsm 連續測量趨於穩定。 - Desmopressin (DDAVP) 挑戰階段：給予 DDAVP，繼續監測UOsm ] --- .e3[ - 限水結果判讀： - 正常/mild PP： 隨著脫水，尿滲透壓會逐漸升高至 > 600-800 mOsm/kg（尿液濃縮能力正常），血漿滲透壓通常維持正常或僅輕微升高。 - 完全 CDI： 脫水期 UOsm < 300，無法濃縮，而血漿滲透壓/鈉離子會顯著升高。 - 部分 CDI： 尿液濃縮能力受損但未完全喪失，尿滲透壓會升高但無法達到最大值(UOsm 300-800)，血漿滲透壓/鈉離子升高。 - 部分 NDI： 尿液濃縮能力受損，尿滲透壓升高但無法達最大值（< 300-500 mOsm/kg）。 - 完全 NDI： 脫水期 UOsm < 300；DDAVP 無反應 ] --- ### Desmopressin Challenge .e3[ - 通常在禁水試驗結束時進行。給予外源性 AVP 類似物 (DDAVP)，觀察腎臟的反應。 - 方法：皮下、靜脈、鼻內或口服給予 DDAVP。 - 結果判讀： - CDI (完全性或部分性)：給予 DDAVP 後，由於腎臟本身是能反應的，尿滲透壓會顯著升高（通常升高 > 50%，完全性 CDI 患者常能達到 > 600-800 mOsm/kg）。 - NDI (完全性或部分性)：給予 DDAVP 後，由於腎臟本身對 AVP 反應不良，尿滲透壓幾乎沒有升高或升高幅度很小（通常 < 50%，完全性 NDI 患者尿滲透壓仍 < 300-500 mOsm/kg）。 - PP：給予 DDAVP 後尿滲透壓不會進一步升高，因為在禁水試驗結束時其內源性 AVP 已達最大刺激，尿液已達最大濃縮能力。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#di06.jpg) background-position: 50% 50% background-size: 70% .footnote[REF: Ann Intern Med 7 February 2006;144 186-194 "Nephrogenic Diabetres Insipidus" ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#di04.avif) background-position: 50% 50% background-size: contain .footnote[ ref:[myendoconsult.com](<https://myendoconsult.com/learn/water-deprivation-test/>) ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#di05.jpg) background-position: 50% 50% background-size: contain .footnote[ [Gubbi S, Hannah-Shmouni F, Koch CA, et al. Diagnostic Testing for Diabetes Insipidus.](<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537591/>) ] --- ### Copeptin-Based Testing .e3[ - 原理： Copeptin 是 AVP 前驅物的 C-端肽，與 AVP 1:1 共分泌，穩定易測，可反映 AVP 分泌狀態。 - 優勢： 樣本穩定，檢測可靠快速，診斷準確率（尤其結合刺激試驗）被證實優於Water deprivation test - Baseline Copeptin) - 不需禁水： - 用途： 主要用於Screen NDI。 - 判讀： 若基礎 Copeptin > 21.4 pmol/L，可診斷 NDI (因內源 AVP 為代償阻抗而極高)。敏感性特異性近 100%。若 < 21.4 pmol/L，則需進行刺激試驗。 ] --- ###高張食鹽水刺激試驗 (Hypertonic Saline Infusion test) .e3[ - 方法： 輸注 3% NaCl，目標使血鈉 ≥ 150 mmol/L。 - 判讀 (閾值 4.9 pmol/L)： - 刺激後 Copeptin > 4.9 pmol/L -> 診斷 PP (AVP 分泌功能正常)。 - 刺激後 Copeptin ≤ 4.9 pmol/L -> 診斷 CDI (AVP 分泌不足)。 - 準確率： 區分 CDI 和 PP 準確率達 96.5%。 - 限制： 需住院監測，操作需經驗，防高鈉風險，部分患者不適用。 ] --- ### 精胺酸刺激試驗 (Arginine Infusion) .e3[ - 方法： 靜脈輸注精胺酸，測量 60 分鐘時的 Copeptin。 - 判讀 (閾值 3.8 pmol/L)： - Copeptin > 3.8 pmol/L -> 傾向 PP。 - Copeptin ≤ 3.8 pmol/L -> 傾向 CDI。 - 準確率： 約 93%。 - 優點： 非滲透壓刺激，可能更安全適用於某些患者。 ] --- ### Treatment .e3[ - CDI - Desmopressin (DDAVP) 是主要藥物 - Selectively at V2 receptor - 抗利尿作用強且持久 (半衰期長)，通常能消除煩渴。 - 需教育患者按需飲水，避免過量飲水致水中毒。 - PP：無有效抗利尿藥物，治療主要針對潛在病因（如精神疾病），或教育患者控制飲水。 - NDI - 標準治療是thiazide diuretic and/or amiloride，聯合低鈉飲食和prostaglandin synthesis inhibitor (e.g., indomethacin) ；可減少尿量 30-70%。需監測和處理低血鉀等副作用。 - 妊娠性 DI：可用 DDAVP 治療，因其不被胎盤血管加壓素酶降解。 ] --- class:center, middle # Syndrome of Inappropriate Antidiuresis (SIAD) --- ###抗利尿激素不適當分泌症候群(Syndrome of Inappropriate Antidiuresis, SIAD) .e3[ - **核心特徵**：在沒有生理性刺激（如高滲透壓或嚴重低血容量）的情況下，持續存在 AVP 的分泌或作用。 - **主要後果**：腎臟無法排出足夠的稀釋尿液（自由水），導致水分滯留，稀釋體液，造成**低滲性低血鈉(hypo-osmolemic hyponatremia )**。 - **臨床狀態**：患者通常處於**臨床容量正常 (Euvolemic)** 狀態，即沒有明顯的水腫或脫水體徵。 - 臨床表現：症狀取決於低血鈉的嚴重程度和發生速度，可從無症狀到頭痛、意識模糊、噁心、嘔吐，甚至昏迷、癲癇等 ] --- .e4[ - 病因：核心問題是當總飲水量超過尿液和不顯性失水時，無法最大程度地稀釋尿液並產生水利尿。 - SIADH (ADH 不當分泌)：多由 AVP 分泌異常引起。 - NSIAD (腎性 SIAD)：少數情況下 AVP 分泌調節正常，問題在於腎臟本身對水的重吸收異常 。可由 V2 受體 (AVPR2) 或 Gαs (GNAS) 的組成性活化突變引起（家族性 NSIAD） - 可大致分為幾類 - 惡性腫瘤 (Malignant Tumors)：腫瘤細胞合成和分泌 AVP。 - 非惡性肺部疾病 (Non-malignant Pulmonary Diseases)：機制可能與肺部發炎或壓力變化影響 AVP 釋放有關。 - 中樞神經系統 (CNS) 疾病：可直接刺激或干擾下視丘對 AVP 分泌的調控。 - 藥物 (Drugs)：許多藥物可透過不同機制引起 SIADH。 - 其他原因：手術後狀態、 劇烈疼痛、嚴重噁心、人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染。 特發性 (Idiopathic)：尤其在老年人。 - 遺傳性：罕見的 V2 受體 (AVPR2) 基因活化性突變，導致腎臟持續活化（NSIAD）。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#siad001.png) background-position: 50% 50% background-size: contain --- background-image: url(data:image/png;base64,#siad05.png) background-position: 50% 50% background-size: 90% .footnote[[ Endocrine Reviews, Volume 44, Issue 5, October 2023, Pages 819–861](<https://doi.org/10.1210/endrev/bnad010>)] --- ### 病生理學(SIADH and NSAID) .e3[ - 無法排泄過多水分 → 體內總水分輕度增加 → 血容量輕微擴張 → 腎素-醛固酮系統受抑制 → 尿鈉排泄輕度增加 → 細胞外液容量擴張不明顯（無水腫）→ 細胞內液量增加 → 腦細胞水腫 → 神經系統症狀。數日後腦細胞可能透過失活胞內溶質來適應。 - **不適當的 AVP**：無論何種原因，導致相對於血漿滲透壓而言過高或作用過強的 AVP。 - **腎臟保水**：AVP 作用於集合管，增加 AQP2 表現，導致過多的自由水被重吸收。 - **體液稀釋**：重吸收的水分稀釋了體內的鈉離子和其他溶質，導致**低滲性低血鈉**。 ] --- ### Criteria for diagnosis of syndrome of inappropriate diuresis .e3[ - 診斷 SIAD 需滿足以下所有條件 (基於 Schwartz-Bartter 標準)： - 有效血漿滲透壓下降 (↓ Effective pOsm)： 通常 < 275 mOsm/kg H2O (需排除假性低血鈉及高血糖)。 - 尿液不當濃縮 (Inappropriate Urine Concentration): 尿液未達最大程度稀釋 uOsm > 100 mOsmol/kg H2O - 臨床體液容積正常 (Clinical Euvolemia)： 無脫水或水腫 -尿鈉升高 (↑ Urine Na+)： 在正常飲食下，UNa > 30-40 mmol/L - 排除其他原因 (Exclusion)： 必須排除 **腎上腺皮質功能不足**、**甲狀腺功能低下**、**利尿劑使用**等其他可能導致euvolemic hypoosmolality的原因。 ] --- ### 臨床表現 (Clinical Features) .e3[ * 症狀主要由**低血鈉**及其引起的**腦細胞水腫**所致。 * 症狀的嚴重程度和出現速度取決於**低鈉血症的程度**以及**血鈉下降的速度**。 * **慢性/輕度低鈉 (血鈉 > 125-130 meq/L)**：可能無症狀，或僅有非特異性症狀，如噁心、食慾不振、倦怠、頭痛、注意力不集中、步態不穩等。 * **中度低鈉 (血鈉 115-125 meq/L)**：噁心、嘔吐、頭痛、嗜睡、意識模糊、肌肉痙攣 * **急性/重度低鈉 (血鈉 < 115-120 meq/L，或下降速度快)**：可能出現嚴重神經學症狀，如癲癇發作、昏迷、呼吸抑制、腦疝，甚至死亡。急性低鈉（< 48小時內發生）比慢性低鈉更容易產生嚴重症狀，因為腦細胞來不及適應滲透壓的變化。 * **PE**：患者通常**沒有**明顯的水腫或脫水現象（如皮膚彈性差、黏膜乾燥、低血壓）。血壓通常正常。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#siad003.png) background-position: 50% 50% background-size: 90% .footnote[[ Endocrine Reviews, Volume 44, Issue 5, October 2023, Pages 819–861](<https://doi.org/10.1210/endrev/bnad010>)] --- background-image: url(data:image/png;base64,#siad02.png) background-position: 50% 70% background-size: 95% ### Differential Diagnosis Start from .y[hypo-osmolemic hyponatremia] .footnote[[ Endocrine Reviews, Volume 44, Issue 5, October 2023, Pages 819–861](<https://doi.org/10.1210/endrev/bnad010>)] --- ### 鑑別診斷 .e3[ - 需與其他導致低滲性低血鈉(hypo-osmolemic hyponatremia )且尿液稀釋受損的情況區分。關鍵在於評估細胞外液容量狀態 - 高血容量性低血鈉（水腫狀態，如心衰、肝硬化）：通常有水腫，血漿腎素活性 (PRA) 升高。 - 低血容量性低血鈉（失鈉失水，如嘔吐、腹瀉、腎上腺功能不全）：常有姿勢性性低血壓，PRA 升高。 - 正常血容量性低鈉血症： - (1) 嚴重的皮質醇或甲狀腺素缺乏； - (2) SIAD/NSIAD：通常無水腫，無失水史/體徵，尿鈉常偏高，PRA 常偏低。測量血漿 AVP 對區分 SIADH 和 NSIAD 幫助不大，除非懷疑家族性 NSIAD（AVP 應檢測不到，可測 AVPR2 基因）。 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#siad002.png) background-position: 50% 70% background-size: 95% --- ### SIAD 的治療 (Treatment of SIAD) .e3[ - 治療目標： - 升高血鈉濃度至安全範圍（通常目標 > 125-130 meq/L，或使症狀緩解）。 - 治療或移除導致 SIADH 的根本原因（若可能）。 - 治療根本病因：這是最根本的治療方法。例如，停用致病藥物、治療感染、切除分泌 AVP 的腫瘤等。若根本原因得以去除，SIAD 通常會自行緩解。 - 避免過快矯正：這是治療低血鈉（尤其是慢性低血鈉）時最重要的原則！ - 風險：過快地升高血清鈉濃度（尤其在已存在超過 48 小時的慢性低鈉血症中）可能導致**滲透性脫髓鞘症候群 (Osmotic Demyelination Syndrome, ODS)**，舊稱中央橋腦髓鞘溶解症 (Central Pontine Myelinolysis) ] --- .e3[ - ODS 是由於腦細胞在慢性低鈉時已適應性地降低胞內滲透壓，若血鈉升高過快，水分會快速從腦細胞流出導致細胞脫水、損傷和脫髓鞘，造成嚴重的、常為不可逆的神經功能損害（如構音障礙、吞嚥困難、四肢癱瘓、昏迷）。 - 血鈉的安全矯正速率： - 24 小時內血鈉升高幅度不應超過 8-10 meq/L。 - 48 小時內血鈉升高幅度不應超過 18 meq/L。 - 對於 ODS 高風險患者（如營養不良、酗酒、肝病），矯正速率應更慢：首 24 小時升高 < 8 meq/L。 - 急性低鈉血症 (< 48小時) 且有嚴重症狀者，初期可稍快矯正以緩解腦水腫，但仍需謹慎。 ] --- ### 急性低血鈉的治療 (Treatment of Acute Symptomatic Hyponatremia) .e4[ - 指低血鈉合併嚴重神經學症狀（如癲癇、昏迷、呼吸抑制），通常發生在血鈉快速下降或降至極低濃度 (< 115-120 meq/L) 時。 - **Hypertonic Saline, 3% NaCl** - 目的：快速但有限度地升高血鈉，以減輕腦水腫、緩解症狀。 - 給藥：靜脈輸注 3% NaCl - 目標：通常目標是在最初幾小時內將血鈉快速升高 4-6 meq/L，這個升幅通常足以改善嚴重症狀。初始速率可設定為 1-2 meq/L/小時。 - 嚴密監測：必須在加護病房環境下進行，每 1-2 小時監測一次血清鈉濃度，並根據反應調整輸注速率，嚴格遵守總體安全矯正速率限制。 一旦症狀改善：應立即減慢矯正速率。 - **Loop Diuretics**：如 Furosemide。 - 可與3% NaCl 併用，特別是在需要限制輸液量或擔心衰竭時。 - 抑制腎臟髓質的滲透壓梯度，促進自由水的排泄，有助於升高血鈉。 ] --- ###Treatment of Chronic or Mildly Symptomatic Hyponatremia .e4[ - 限制液體攝入 (Fluid Restriction)： 一線治療。 - 原理：限制總液體攝入量（包括飲水和食物中的水分）低於每日尿量加上不顯性失水量，造成負水平衡，使血鈉逐漸升高。 - 目標攝入量：通常限制在 800-1200 mL/天，甚至更低（如 < 800 mL/天）。 - 缺點：效果較慢，患者依從性差（口渴感）。對於尿滲透壓極高（> 500 mOsm/kg）或尿量很少的患者效果可能不佳。 - 增加溶質攝入 (Increase Solute Intake)： - 原理：增加每日必須排泄的溶質量，會迫使腎臟排出更多的水分（滲透性利尿），有助於排出體內過多的自由水。 - 尿素 (Urea)：口服尿素粉末。效果好，但口味差，不易接受。 - 鹽片 (NaCl tablets) + Loop Diuretics：聯合使用。Loop Diuretics 促進水和鈉的排出，鹽片補鈉，避免鈉耗竭。 - SGLT2 抑制劑 (如 Empagliflozin)： - 機制：產生糖尿，引起滲透性利尿，增加自由水排泄。 ] --- .e4[ - 血管加壓素受體拮抗劑 (Vasopressin Receptor Antagonists / "Vaptans")： - Tolvaptan：口服，選擇性 V2 受體拮抗劑。 - Conivaptan：靜脈注射，V1a/V2 受體拮抗劑（美國可用）。 - 作用機制：阻斷 AVP 在腎臟集合管 V2 受體的作用，減少 AQP2 水通道的表現和功能，導致腎臟排出大量自由水（稱為 Aquaresis），有效升高血鈉。 - 優點：作用迅速有效。 - 缺點：價格昂貴。可能導致血鈉升高過快（使用時通常不應同時嚴格限水）。有肝毒性風險（Tolvaptan，需監測肝功能）。通常在住院期間開始使用，以便密切監測。主要適用於 Volume 正常或 Volume 過多的低鈉血症（如 SIADH, 心衰竭）。 - Demeclocycline - 機制：一種四環素類抗生素，可誘導腎性尿崩症，拮抗 AVP 作用。 - 缺點：起效慢（數天至一週），效果不穩定，有腎毒性和光敏感性等副作用。現已很少使用。 - 鋰鹽：可誘導腎性尿崩症 ] --- background-image: url(data:image/png;base64,#siad08.png) background-position: 50% 50% background-size: 95% .footnote[[ Endocrine Reviews, Volume 44, Issue 5, October 2023, Pages 819–861](<https://doi.org/10.1210/endrev/bnad010>)] --- background-image: url(data:image/png;base64,#siad09.png) background-position: 50% 50% background-size: 95% ### Management .footnote[[ Endocrine Reviews, Volume 44, Issue 5, October 2023, Pages 819–861](<https://doi.org/10.1210/endrev/bnad010>)] --- ## Take Home Messenge .e2[ - 臨床上SIAD比DI常見，但是DI考題比較多 - AVP的生理機轉與體液調控 - DI的分類與鑑別診斷 - .y[Water deprivation test] - SIAD的診斷與治療 ] --- # References .e3[ - Harrison's Principles of Internal Medicine, 21e - William's Endocrinology, 15e - Pocket Medicine, 8e - 臺大醫院代謝內分泌檢查工作手冊 - [Diabetes insipidus. Nat Rev Dis Primers 5, 54 (2019). ](<https://doi.org/10.1038/s41572-019-0103-2>) - [Syndrome of Inappropriate Antidiuresis: From Pathophysiology to Management, Endocrine Reviews, Volume 44, Issue 5, October 2023, Pages 819–861](<https://doi.org/10.1210/endrev/bnad010>) ] --- class: center, middle # Thanks for your attention! Slides created via the R package [**xaringan**](https://github.com/yihui/xaringan).